Con sơ sinh ăn côn trùng và các loài động vật không xương sống nhỏ dưới nước, và nhanh chóng thích nghi với các thức ăn từ động vật lưỡng cư, bò sát và chim. Tuy nhiên, 70% thức ăn của cá sấu sông Nin là cá, mặc dù những con cá sấu lớn có khả năng ăn thịt gần như bất kỳ động vật có xương sống nào khi chúng đi uống nước, ngoại trừ chỉ có voi và hà mã trưởng thành. Chúng cũng ăn thịt ngựa vằn, hà mã non, trâu, linh dương như gnu (phát âm nu - các loài động vật thuộc chi Connochaetes, trông giống như bò), và thậm chí cả các động vật lớn thuộc họ Mèo và các con cá sấu khác.

Cá sấu sông Nin trưởng thành sử dụng thân hình và đuôi của chúng để dồn cá thành một bầy về phía bờ sông để ăn thịt chúng với những cú cắn ngang đầu chúng. Chúng cũng hợp tác để ngăn chặn cá di cư bằng cách tạo ra các cung tròn ngang trên sông. Những con cá sấu to lớn nhất được ăn đầu tiên.

Khả năng ngụy trang bằng cách ngâm mình dưới nước cùng với tốc độ cao trong những khoảng cách nhỏ giúp chúng có hiệu quả trong việc săn bắt các con mồi lớn. Chúng ngoạm các con mồi như thế bằng trong các hàm cực khỏe và kéo con mồi xuống nước, và cố gắng giữ con mồi ở đó cho đến khi chúng bị chết đuối vì ngạt thở. Chúng cũng sẽ ăn thịt các loài chết đã lâu, mặc dù chúng tránh không ăn thịt thối rữa. Các nhóm cá sấu sông Nin có thể bò hàng trăm mét xa nguồn nước để săn tìm thức ăn tươi sống.

Khi con mồi của chúng đã chết, chúng xé toạc và ăn từng tảng thịt to. Khi nhóm cá sấu sông Nin chia sẻ thức ăn, chúng sử dụng nhau như là đòn bẩy, cắn sâu vào cơ thể con mồi và sau đó vặn xoắn cơ thể chúng để tách ra những lớp thịt lớn. Chúng cũng có thể tạo ra đòn bẩy cần thiết bằng cách hãm con mồi ở dưới các tảng đá hay cành cây, trước khi cắn xé và vặn mình.

Cá sấu sông Nin còn nổi tiếng với quan hệ cộng sinh với một số loài chim như choi choi. Theo các báo cáo, cá sấu há miệng rộng và sau đó các con chim choi choi sẽ rỉa các miếng thịt nhỏ còn rắt trong răng của cá sấu. Điều này rất khó kiểm chứng, nó có lẽ không phải là quan hệ cộng sinh thực thụ.